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山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司招標(biāo)公告
【規(guī) 格】5mg。
【包 裝】鋁塑包裝。7片/板、10片/板、12片/板、14片/板；1板/盒、2板/盒。
【單 位】片
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20080381
【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸多奈哌齊分散片
英文名稱：Donepezil Hydrochloride Dispersible Tablets
漢語拼音：Yansuan Duonaipaiqi Fensanpian
【成 份】
本品主要成份為鹽酸多奈哌齊。
化學(xué)名稱：（±）2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-{[（1-苯甲基）-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C24H29NO3·HCl
分子量：415.96
【性 狀】本品為白色或類白色片。
【規(guī) 格】5mg。
【不良反應(yīng)】
最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。
按發(fā)生器官、系統(tǒng)及發(fā)生的頻率，不良反應(yīng)情況如下：
常見（>1/100，<1/10）：普通感冒、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃腸功能紊亂、皮疹、瘙癢癥、幻覺、焦慮、易激惹、攻擊行為、昏厥、眩暈、失眠、肌肉痙攣、尿失禁、頭痛、疲勞、疼痛、意外傷害。
少見（>1/1000，<1/100）：癲癇、心動過緩、胃腸道出血，胃、十二指腸潰瘍，血肌酸激酶濃度的輕微增高。
罕見（>1/10000，<1/1000）：錐體外系癥狀、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、肝功能異常。包括肝炎。
【禁 忌】禁用于對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑有過敏史的病人。禁用于孕婦。
【注意事項】
應(yīng)當(dāng)由一個在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經(jīng)驗的醫(yī)師開始并監(jiān)督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認的標(biāo)準(zhǔn)（如DSM IV，ICD 10）來診斷，只有當(dāng)患者有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續(xù)，只要對病人的治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應(yīng)當(dāng)定期被重新評估。當(dāng)治療的益處不再存在時，應(yīng)當(dāng)考慮中止治療。每個病人對于多奈哌齊的反應(yīng)是不能被預(yù)估的。對于那些嚴(yán)重的阿爾茨海默病病人，其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷（例如：與年齡相關(guān)的認知功能減退）病人應(yīng)用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。
麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
心血管系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產(chǎn)生迷走樣作用（如心動過緩），患有“病竇綜合癥”或其它室上性心臟傳導(dǎo)阻滯的病人尤其注意。
曾有暈厥和癲癇發(fā)生的報道。需特別注意觀察那些可能患有心臟傳導(dǎo)沮滯或竇性停博的病人。在昏厥或癲癇的病人中，要考慮心臟傳導(dǎo)阻滯或長期竇性間隙。
消化系統(tǒng)：對于患潰瘍病危險性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的（NSAIDs）病人應(yīng)監(jiān)測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍及胃腸道出血的發(fā)病率未見增加。
泌尿生殖系統(tǒng)：擬膽堿藥物可引起膀胱排出受阻，但鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。
神經(jīng)系統(tǒng)：擬膽堿作用可能造成癲癇大發(fā)作。但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現(xiàn)之一。如果患者在用藥過程中出現(xiàn)幻覺，易激動和攻擊行為等精神紊亂癥狀，應(yīng)采取減量或停止治療。
擬膽堿藥有可能加重或誘發(fā)錐體外系癥狀。
呼吸系統(tǒng)：因其擬膽堿作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應(yīng)慎用。服用鹽酸多奈哌齊時應(yīng)避免合用其它乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能系統(tǒng)的激動劑或拮抗劑。
嚴(yán)重肝功能不全：目前尚無有關(guān)嚴(yán)重肝功能不全患者的資料。如果出現(xiàn)不能解釋的肝功能異常，應(yīng)當(dāng)考慮停用鹽酸多奈哌齊。
對駕駛及操作機器能力的影響：阿爾茨海默型癡呆可能會影響駕駛或操作機器的能力。另外，多奈哌齊可以引起乏力、頭暈和肌肉痙攣，主要是在開始服用藥物或增加藥物劑量時。對于服用多奈哌齊的阿爾茨海默型癡呆病人繼續(xù)駕駛或操作復(fù)雜機器的能力應(yīng)當(dāng)由治療醫(yī)師作出常規(guī)的評估。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實驗中，從孕17天至產(chǎn)后20天給藥，死產(chǎn)輕微增多，并且產(chǎn)后4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個低劑量時，未發(fā)現(xiàn)異常作用。目前尚無交將多奈哌齊用于孕婦的臨床資料。因此，孕婦禁用本品。
哺乳期婦女：尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品的婦女不能哺乳。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未確立。本品不推薦用于兒童。
【老年用藥】詳見【用法用量】第一項。
【藥物相互作用】
1.CYP3A4和CYP2D6同功酶的誘導(dǎo)劑苯妥英鈉、卡馬西平、地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高本品的消除率。酶的誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導(dǎo)作用的程度還不知道，類似藥物的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎。
2.CYP3A4和CYP2D6同功酶的抑制劑酮康唑和奎尼丁抑制本品的代謝。活體外試驗顯示細胞色系酶P450系統(tǒng)的同工酶3A4和很小程度參與的同工酶2D6與多奈哌齊的代謝有關(guān)。活體外的藥物間相互作用研究顯示酮康唑和奎尼丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些和其它CYP3A4的抑制劑如伊曲康唑和紅霉素，和CYP2D6的抑制劑如氟西汀能夠抑制多奈哌齊的代謝。在對健康志愿者進行的研究中，酮康唑增加多奈哌齊的平均濃度大約30%。
3.本品對茶堿、西咪替丁、華法林、地高辛的代謝未發(fā)現(xiàn)有干擾。鹽酸多奈哌齊和/或任一代謝產(chǎn)物都不抑制茶堿、華法令、西咪替丁或地高辛在人體內(nèi)的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西咪替丁所影響。
4.本品可能會影響有抗膽堿活性的藥物。
應(yīng)用多奈哌齊的臨床經(jīng)驗?zāi)壳吧杏邢蕖Ｒ驗檫@個原因，可能還沒有記錄到所有可能出現(xiàn)的相互作用。開處方醫(yī)生應(yīng)當(dāng)清楚可能會發(fā)生的新的未知的與多奈哌齊的相互作用。
鹽酸多奈哌齊有與抗膽堿能藥物相互作用的可能。也有與共同治療的藥物象琥珀膽堿、其它神經(jīng)-肌肉接頭阻滯劑或膽堿能激動劑或β-受體阻滯劑（其影響心肌的傳導(dǎo)）等有協(xié)同作用的可能。
【藥物過量】
本品過量會引起膽堿能危象，表現(xiàn)為嚴(yán)重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、驚厥等。應(yīng)使用一般支持療法，并給予阿托品類抗膽堿藥治療。
過量使用膽堿酯酶抑制劑會引起膽堿能危象，表現(xiàn)為嚴(yán)重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥。可能會有進行性肌無力，如累及呼吸可致死。
治療用藥過量的病人，應(yīng)使用一般支持療法。鹽酸多奈哌齊過量時，可用叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議根據(jù)反應(yīng)使用靜脈給予的硫酸阿托品：首劑靜脈給1.0mg和2.0mg，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)給藥。有報道合用其它擬膽堿藥，如與季胺型抗膽堿藥格隆溴胺（Glycopyrrolate）合并用藥時，血壓和心率反應(yīng)不明顯。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物能否由透析清除（血液透析、腹膜透析或血液過濾）。
【藥理毒理】
藥理作用
目前認為早老性癡呆認知障礙的發(fā)病機制部分與膽堿能神經(jīng)傳遞功能的低下有關(guān)。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經(jīng)的功能發(fā)揮治療作用。它可逆性的抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽堿能神經(jīng)元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據(jù)表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎(chǔ)病程。
毒理研究
生殖毒性：
大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16mg/kg/天和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人最大劑量的13和16倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17天到分娩后第20天給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用量大劑量的8倍），死產(chǎn)數(shù)量輕微升高，產(chǎn)后4天內(nèi)子代的成活率輕微下降。
遺傳毒性：
在Ames細菌回復(fù)突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產(chǎn)生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產(chǎn)生誘裂作用。
致癌性：
目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。
【藥代動力學(xué)】
1．吸收：口服3-4小時后達到最高血藥濃度，血藥濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比，消除半衰期約為70小時，所以,每日單劑量給藥將緩慢達到穩(wěn)態(tài)。治療開始后3周內(nèi)達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應(yīng)的藥效學(xué)活性在一日中變化很小。
飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
2．分布：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結(jié)合。有活性的代謝產(chǎn)物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結(jié)合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性質(zhì)量平衡研究中，給予單劑14C-標(biāo)記的5mg鹽酸多奈哌齊240小時后，仍有28%的標(biāo)記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物可能在體內(nèi)存在10天以上。
3．代謝/排泄：鹽酸多奈哌齊以原形由尿排泄或由細胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，其中有些尚未確定。服用單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊5mg后，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原形（30%），6-氧-去甲基多奈哌齊（11%-唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物），donepezil-cis-N-oxide(9%),5-氧-去甲基鹽酸多奈哌齊（7%）和5-氧-去甲基鹽酸多奈哌齊的葡萄糖醛酸結(jié)合物（3%）。約見57%的總放射物從尿中回收（有17%是沒有轉(zhuǎn)化的多奈哌齊），14.5%從糞便中回收，提示生物轉(zhuǎn)化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據(jù)表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝產(chǎn)物有肝腸循環(huán)。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸咽史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學(xué)還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與那些年輕的健康志愿者的數(shù)值相近。
【貯 藏】密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。
【包 裝】鋁塑包裝。7片/板、10片/板、12片/板、14片/板；1板/盒、2板/盒。
【有 效 期】24個月。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH06682008
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20080381
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481990
售后服務(wù)：0539-8242699
網(wǎng) 址：www.yzsydl.cn
輕度或中度阿爾茨海默病癥狀的治療。
1、成年人/老年人：
口服，可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。初始治療用量為一次5mg(1片)，每日一次，晚上睡前服藥；一日5mg的劑量應(yīng)至少維持一個月，以評價早期的臨床反應(yīng)，達到鹽酸多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度。一日5mg治療一個月，并做出臨床評價后，可以將鹽酸多奈哌齊的劑量增加到一次10mg(2片)，一日一次。
推薦的最大劑量為每日10mg（2片）。大于每日10mg劑量未進行過臨床研究。停止治療后，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退，終止治療無反跳現(xiàn)象。
2、肝/腎功能不全：
腎功能不全的患者：由于鹽酸多奈哌齊的清除并不受此影響，故服用方法與正常人相似。
對于輕至中度肝功能不全患者，由于可能的影響（見藥代動力學(xué)），建議根據(jù)個體耐受度適當(dāng)調(diào)整劑量。對于嚴(yán)重肝功能不全的患者目前尚無資料。
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